Im Jahr 1505 berief Kurfürst Friedrich der Weise den Maler Lucas aus dem fränkischen „Cranach”, dem heutigen Kronach, an seinen Hof in Wittenberg. Maler Lucas lebte zunächst in der Malerstube im Schloss. Ende 1511 erwarb er das Grundstück Markt 4, kurz darauf das benachbarte Grundstück. Cranach heiratete, gründete eine Familie - vermutlich wurden hier vier seiner fünf Kinder geboren - und baute einen erfolgreichen Werkstattbetrieb auf.

Um 1517/1518 verkaufte er die Anwesen am Markt und erwarb das Grundstück Schlossstraße 1. Den Hof Markt 4 übernahm später Cranachs Schwiegersohn, der Apotheker Caspar Pfreundt, der darin die Wittenberger Apotheke betrieb. Um 1771 wurden Teile des Hauses im Stil des Spätbarocks umgebaut.

Seit 1989 bemüht sich eine Bürgerinitiative um die Rettung der Cranach-Höfe. Ziel ist es, die bauliche Substanz zu erhalten und als kulturelles Zentrum zu nutzen. Gemeinsam mit der Stadt Wittenberg, die als Eigentümerin Trägerin der Baumaßnahmen ist, wurde seit 1990 der Hof saniert. Im Rahmen umfangreicher bauhistorischer Voruntersuchungen wurden im Vorderhaus wertvolle Renaissancemalereien entdeckt, die aus der Cranach-Werkstatt stammen. Am 6. Juni 1998 wurde der erste Bauabschnitt übergeben, der zweite und letzte Bauabschnitt folgte am 24. Januar 2007.

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